大脑，虽然仅占我们身体重量的百分之二，但却是由1000亿个神经细胞组成，是我们人体最为复杂的一项器官。它控制着我们的行动、思想和记忆，还能调节我们的体温，影响我们的情绪。
创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是一种由外力导致的脑部损伤及功能破坏，从而导致严重的身体、认知和情感障碍。包括急诊就诊、住院和死亡人数在内，TBI的发病率约为每10万人中就有823人。全世界每年有超过5000万名患者及其照顾他们的家人患有创伤性脑损伤。创伤性脑损伤最常发生在幼儿期（0-4岁）和青年期（15-24岁）。第二个高峰期出现在老年期（＞65岁）。一般来说，造成TBI的两个主要原因是跌倒和机动车事故，患者的致残率和病死率较高，给家庭和社会带来沉重负担。
TBI的发病机制包括原发性和继发性损伤，可造成永久性或暂时性神经损伤。原发性损伤由直接暴露于脑组织的外力导致。继发性损伤可能发生在原发性损伤后几分钟或几天，涉及炎症、分子和化学病理生理过程，导致进一步的脑损伤。因此，尽管针对原发性和继发性损伤采取了适当的治疗措施，但一些患者最终还是会因脑部受压而死亡。
TBI 的临床治疗多以外科手术及减轻脑缺氧、脑水肿和代谢紊乱等对症治疗为主，因而需要新的治疗方法。间充质干细胞（MSCs）在组织再生中起着重要作用，可通过抑制炎症、分泌营养因子、募集局部祖细胞来替代丢失的细胞，从而促进受损组织的再生，成为TBI新的治疗方式之一。
●调节免疫反应和抑制炎症：MSCs具有免疫调节功能，可以降低炎症因子的释放，减轻炎症反应，从而降低对脑组织的损伤。
●神经保护和促进神经再生：MSCs可以分泌多种神经营养因子，如神经生长因子、脑源性神经营养因子等，这些因子可以保护受损的神经细胞，促进神经再生和修复。
●促进血管再生：MSCs可以分泌血管内皮生长因子等促血管生成因子，促进受损区域的血管再生，改善局部缺血缺氧状况，有利于脑组织的修复。
●抑制细胞凋亡：MSCs可以抑制受损神经细胞的凋亡，减少细胞死亡，从而保护脑组织。
●抗炎和抗氧化作用：MSCs具有抗炎和抗氧化作用，可以减轻氧化应激损伤，保护脑组织。
●促进胶质细胞分化：MSCs可以分化为胶质细胞，如星形胶质细胞和小胶质细胞，这些细胞在脑损伤修复过程中起到重要作用。
●减轻脑水肿：MSCs可以减轻脑水肿，降低颅内压，有利于脑组织的修复。
最近，有研究者在World J Stem Cells上发表了一篇名为“Safety and efficiency of Wharton’s Jelly-derived mesenchymal stem cell administration in patients with traumatic brain injury: First results of a phase I study”的文章[2]。在该研究中，纳入了6名创伤性脑损伤患者（4男2女，年龄为21-27岁）。这6名患者接受了6次脐带间充质干细胞（WJ-MSCs）鞘内（it）、肌肉（im）和静脉（iv）注射，每种输注剂量为1×106 /kg。采用改良Ashworth量表（MAS）对痉挛程度进行评估，通过医学研究委员会肌肉强度量表对运动功能进行评估，以及使用功能独立性量表（FIM）和卡诺夫斯基体能状态量表对生活质量进行评估。
6名患者，注射过程均耐受性良好，未出现与注射相关的严重不良反应，只出现了早期和短暂的并发症，包括低热、轻微头痛和因注射引起的肌肉疼痛，且这些问题都在24小时内得到了缓解。未观察到神经性疼痛、继发性感染、尿路感染和皮肤压疮。在一年的随访期间，未报告其他安全问题或不良事件。无证据表明输液对心脏、肺、血液、肝、肾或神经器官系统产生毒性。无死亡病例。
通过FIM量表（包括运动和认知）评估，发现患者的生活质量显著提高。图 1A 显示了患者注射前后FIM运动和认知评分平均值变化的可视化分析。干预后，患者的FIM认知评分值持续上升，但运动评分值的上升幅度很小。
两侧的MAS评分相似。图1B显示了注射前后患者MAS左右值变化的可视化分析，干预后患者的MAS左右值持续下降。
图2显示了患者输注前后MRC肌肉强度量表左右平均值变化的可视化分析，干预后患者的MRC肌肉强度量表左右值普遍上升，尽管上升幅度较小。
图1术前、术后1周、术后1个月、2个月、6个月和1年患者功能独立性测量运动和认知评分值
图2术前、术后1周、1个月、2个月、6个月、1年患者肌肉强度量表左右值平均分的变化
Karnofsky 评分（KPS）等级为100-0，100代表“非常”健康，0代表死亡。图3显示了患者输注前和输注后KPS平均值变化的可视化分析，干预后患者的KPS值普遍上升。
图3输注前后患者Karnofsky性能量表平均值的变化
另有研究者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增临床试验，该研究发表在BRAIN上[3]。5-17岁，患有严重创伤性脑损伤（Glasgow Coma Scale评分≤8分）的患者被随机分配到骨髓单核细胞（BMMNC）组或安慰剂组（比例为3:2）。采用贝叶斯连续重新评估方法，每次安排3人进入BMMNC组，筛选出最安全的剂量。共纳入47名患者，其中37名完成了1年的随访（23名接受BMMNC，14名接受安慰剂）。BMMNC治疗与呼吸机使用天数减少近3天（23%）、颅内压监测天数减少1天（16%）和重症监护病房（ICU）使用天数减少3天（14%）相关。与安慰剂相比，BMMNC组1年时的白质体积显著保留[分别减少19891与40491；平均差值为-20600，95%置信区间（CI）: -35,868至-5,332；P=0.01]，安慰剂组的胼胝体流线数量比BMMNC组减少得更多，这支持了治疗组保留胼胝体连通性的证据（安慰剂组为-431条流线，BMMNC为-37条流线；平均差值为-394，95% CI: -803至15；P = 0.055）。证实儿童在严重创伤性脑损伤后48小时内接受自体BMMNC输注是安全且可行的。BMMNC输注：（i）缩短了重症监护时间并降低了ICU强度；（ii）利于白质结构的保存；以及（iii）增强了胼胝体的连接性和改善了微观结构指标[3]。
此外，有研究者对TBI患者干细胞移植领域的临床试验（2013年1月至2023年6月）进行了系统性回顾。研究的总样本量为402例，包括249例干细胞移植病例和153例对照受试者。使用的细胞有BMMNC、WJ-MSCs和神经干细胞样细胞，首选的移植途径是鞘内移植，所有的研究均报告了移植后临床、放射学或生化指标的改善。无严重不良事件报告。证实干细胞治疗是安全的，逻辑上是可行的，并可改善TBI患者的神经系统[4]。
小结
干细胞治疗是安全的，在逻辑上是可行的，可改善TBI患者的神经系统，这可能是迄今为止最有希望的TBI治疗方式。今后需要更大样本量的对照、随机、多中心试验来确定最佳细胞和剂量，TBI急性期或慢性期的移植时间，以及最佳的移植途径和移植次数。随着干细胞疗法的高速发展，各个研究过程的不断改进及完善，相信干细胞治疗TBI的 “春天”即将到来!
参考文献：
1. Rami Ahmad Shahror, Chung-Che Wu, Yung-Hsiao Chiang, et al., Genetically Modified Mesenchymal Stem Cells: The Next Generation of Stem Cell-Based Therapy for TBI. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4051; doi:10.3390/ijms21114051.
2. Serdar Kabatas, Erdinç Civelek, Osman Boyalı, et al., Safety and efficiency of Wharton’s Jelly-derived mesenchymal stem cell administration in patients with traumatic brain injury: First results of a phase I study. World J Stem Cells 2024 June 26; 16(6): 641-655.
3. Charles S. Cox Jr, David M. Notrica, Jenifer Juranek, et al., Autologous bone marrow mononuclear cells to treat severe traumatic brain injury in children. BRAIN 2024: 147; 1914–1925.
4. Masih Saboori, Ali Riazi, Mohammadreza Taji, et al., Traumatic brain injury and stem cell treatments: A review of recent 10 years clinical trials. Clinical Neurology and Neurosurgery 2024; 239: 108219.
