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4年随访:间充质干细胞治疗重度膝骨关节炎安全有效

发布时间:2024-08-28 10:58:31

骨关节炎

 

骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是一种以关节软骨损伤、骨质增生和关节囊炎症为特征的退行性关节疾病,是最常见的慢性关节疾病,主要表现为关节疼痛、僵硬和功能障碍。

OA呈现逐年增加趋势,研究调查显示全球患病人数从1990年的2.48亿增加至2019年的5.28亿,增加了113%。这种增长与多种因素有关,包括人口老龄化、肥胖率上升、生活方式变化等。随着全球人口的平均寿命延长,老年人口的增加导致了OA患病率的上升。而膝关节是OA最常发生的部位之一,这与膝关节在日常生活中承受了大量的重量和压力有关,特别是在行走、跑步和跳跃等活动中。肥胖则因膝关节负担的增加而成为膝关节OA的另一个重要危险因素。

 

骨关节炎的治疗

 

目前,OA的治疗主要包括药物治疗、物理治疗、手术治疗等。

1 药物治疗是最常用的治疗方法之一,包括非甾体抗炎药、镇痛药、关节保护剂等。

2 物理治疗如热敷、冷敷、按摩、理疗等可以缓解疼痛和改善关节功能。

3 严重的OA患者,手术治疗如关节置换术是一种有效的治疗方法。

由于流行病学的原因(年龄、肥胖、体育活动、出生率、性别等),膝关节置换术的数量在世界范围内呈指数级增长。这种增长对医疗保健系统提出了重大挑战,尤其是在经济合作与发展组织(OECD)国家中。随着需求的增加,整形外科医生的数量可能不足以满足需求,导致患者等待手术的时间延长。此外,膝关节假体的翻修和替换会导致额外的经济负担。这些手术通常比初次置换术更复杂,需要更长的恢复时间和更高的医疗费用。随着假体使用时间的增加,翻修的需求也会增加,这将进一步增加医疗保健支出。    

因此OA是一个日益严重的全球性问题,需要采取更有效的预防和治疗措施来应对这一挑战。

 

间充质干细胞治疗骨关节炎的机制

 

间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)具有免疫调节和组织修复特性,在OA的治疗中显现出良好的应用前景。越来越多的研究者将目光转向MSCs疗法。

图1 MSCs治疗OA[1]

MSCs治疗膝关节OA的机制主要涉及以下几个方面:    

 

1 软骨修复和再生:MSCs具有多向分化潜能,可以分化为软骨细胞、骨细胞和肌腱细胞等。在膝骨关节炎的治疗中,干细胞可以分化为软骨细胞,从而促进受损软骨的修复和再生。

2 抗炎作用:MSCs可以分泌多种抗炎因子,如白细胞介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β),这些因子可以抑制炎症反应,减轻关节炎症状。

3 免疫调节作用:MSCs可以调节机体的免疫反应,抑制免疫细胞的活化和炎症因子的产生,从而减轻关节炎症状。

4 血管生成作用:MSCs可以促进血管生成,增加受损组织的血供,改善局部缺血缺氧状态,有利于软骨的修复和再生。

5 基质合成作用:MSCs可以合成和分泌多种基质分子,如胶原蛋白、弹性纤维和蛋白多糖等,这些分子是软骨组织的主要成分,有助于软骨的修复和再生。

6 抑制软骨破坏酶的活性:MSCs可以抑制软骨破坏酶(如基质金属蛋白酶)的活性,减少软骨的降解,从而保护软骨组织。

 

MSCs治疗重度膝关节OA临床研究

 

自2013年以来的多项随机对照试验证实了注射MSCs治疗膝关节OA的可行性和安全性,并证明了与透明质酸和/或PRP相比,MSCs可以显著改善膝关节的功能。

近期,在Scientifc Report上发表了一项前瞻性评价关节内注射骨髓抽取浓缩液(BMAC, 主要成分为MSCs)对重度膝关节OA患者治疗的临床研究,填补了关于重度膝关节OA患者接受MSCs注射的长期效果的研究空白[2]。    

该研究纳入了29例Kellgren-Lawrence(K-L)分级为III和IV型膝关节OA患者,涉及37个膝关节,给予关节腔内注射BMAC。进行了为期四年的随访,通过对患者WOMAC、IKDC、SF-36和步行距离评估BMAC治疗效果。

主要终点:

除一名患者的2个膝关节外,所有患者的IKDC和WOMAC均有所改善,虽然这名患者双膝轻微恶化,但术后仍能行走3小时(15公里)(图2-3, 表1)。

(左)图2(右)图三

表1

从第2年开始,IKDC和WOMAC均得到显著改善:IKDC由56±12(34~81)增加至73±13(45~100);WOMAC由40±23(6~96)降至18±18(0~67)。从第一次至最后一次随访,37个膝关节中有35个IKDC和WOMAC评分均有所改善(图4-5)。    

(上)图4(下)图5

次要终点:

与术前相比,术后步行距离明显改善(p<0.001;从3.4(±1.2)增至4.1(±1), p=0.04;序数数据:“1:家, 2:<15min, 3:<30min, 4:>30min, 5:不确定”),此外,SF-36评分的变化也支持了BMAC注射的有效性和患者的生活质量的提高。

步行距离与SF-36 Q2(r=0.380, p=0.020)、术前BMI(r=−0.373, p=0.023)、术前IKDC(r=0.679, p<0.001)和时间(r=0.404, p<0.001)、术后时间(r=0.354, p=0.012)和IKDC(r=0.571, p<0.001)相关。术后,BMI与步行距离之间的负相关性(r =−0.265, p=0.066)仍然呈现一种趋势。

SF-36 Q1与术前、术后相关性强显著(r=0.632, p<0.001),而SF-36 Q2与术前、术后相关性不显著(r=0.272, p=0.103)。SF-36问卷中的两个问题,随着时间的推移,没有发现显著性差异(p=0.564和p=0.664)。此外,在其他分析中也没有发现性别之间的差异和相互作用。        

SF-36 Q1与术前和术后其他参数均无相关性。术前SF-36 Q2与IKDC (r=0.541, p<0.001)、行走能力(r=0.380, p=0.020)相关。术后与其他参数均无显著相关性,仅与IKDC相关(r=0.277, p=0.054)。    

8例双侧与21例单侧注射BMAC的膝关节OA患者的结果无差异。

所有其他次要参数(年龄、性别、体重、身高、术后天数)彼此之间、与主要或次要参数之间均无显著相关性,未发现相关协变量。

不良反应:

三分之一的患者膝关节轻度疼痛持续1天至1周,但所有患者第二天都能行走,当天就能回家。其中第二例患者在术后第四年被诊断为类风湿关节炎。

 

小结

 

MSCs因来源广泛、获取便利、免疫调节能力强等特点,成为细胞治疗的优秀候选者。MSCs治疗OA虽然现在还处于细胞治疗的早期阶段,但近年来越来越多的研究证实了MSCs移植对慢性膝关节损伤与疼痛的安全性与有效性,可以预见不久的将来MSCs将成为OA的重要治疗方法,从而大大改善OA患者的生活质量。

          

参考文献:

 

1.Ruijiao Tian, Shibo Su, Yang Yu, et al., Revolutionizing osteoarthritis treatment: How mesenchymal stem cells hold the key. Biomedicine & Pharmacotherapy (2024) 173: 116458.

2.Christof Pabinger, Harald Lothaller, Georg Stefan Kobinia. Intra‑articular injection of bone marrow aspirate concentrate (mesenchymal stem cells) in KL grade III and IV knee osteoarthritis: 4 year results of 37 knees. Scientific Reports (2024) 14: 2665.    

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