1976年，Freidenstein首次发现骨髓间充质干细胞，1992年，Arnold Caplan教授将MSCs命名为间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs），他也被业界称为“间充质干细胞之父”。
 

Freidenstein教授和Arnold Caplan教授

后经研究发现间充质干细胞具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等潜能。

自此，间充质干细胞被视为是继胚胎干细胞、造血干细胞之后的又一科研热点，是一种能够治疗多种系统疾病的“实用型干细胞”。

01 间充质干细胞的定义及特性

间充质干细胞，又称多潜能基质细胞，简称MSCs，是属于中胚层的一类多能干细胞，主要存在于结缔组织和器官间质中，包括：骨髓、脐带、脂肪、粘膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等组织以及羊水、羊膜、胎盘等。在适宜条件下可分化为脂肪、骨、软骨等多种组织细胞。

来源多样、取材方便，易于分离、培养、扩增和纯化，多次传代扩增后仍具有干细胞特性，有望成为组织工程、细胞重编程，以及细胞转分化理想的起始材料；

强大的增殖能力和多向分化潜能：在适宜的体内或体外环境下分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、神经细胞、肝细胞、内皮细胞、基质细胞等多种细胞的能力。

免疫调节功能：通过细胞间的相互作用及产生细胞因子干扰树突状细胞功能并抑制T细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。

除了以上特点和功能，间充质干细胞还具有归巢趋化特性，即向高浓度趋化因子的部位趋化迁移，不仅是慢性炎症，还是急性炎症，或者没有炎症的损伤组织部位，都能吸引间充质干细胞的聚集，但是间充质干细胞并不是选择性地“多向慢性炎症部位聚集”，间充质干细胞不能区分是急性炎症还是慢性炎症。至于是否有效抵达目标组织，取决于输入的间充质干细胞的数量。

02 干细胞“归巢”历史沿革

“归巢”（homing）最早是指循环在血液中的淋巴细胞倾向于迁移到它们原先派生自那里的淋巴细胞部位，如淋巴结，这一回归现象称为“淋巴细胞的归巢”，这是1983年Gallation提出来的。后来“归巢”这一概念逐渐引申至干细胞。

1983：Gallation首次提出”归巢（homing）”概念，原本指“淋巴细胞的归巢“，即循环在血液中的淋巴细胞有迁移回派生它们的淋巴组织部位（例如淋巴结）的倾向，后来“归巢”这一概念也逐渐引申到干细胞。

2009：Krap等建议将“间充质干细胞归巢”定义为：间充质干细胞在目标组织的脉管系统里被捕获，随后跨越血管内皮细胞迁移至目标组织的过程。

2010：Saito等首次正式提出间充质干细胞具有归巢能力，当机体组织受到某种刺激时，一些“休眠”的间充质干细胞被“唤醒”，归巢到损伤部位进行分化，替代损伤的细胞。

2018：中科院潘巍峻团队在全球率先通过活体成像观察到了干细胞归巢的全过程，还找到了影响其归巢的关键因素——先导细胞，在活体层面证明干细胞“归巢”的客观存在，该研究结果以封面形式发表在国际期刊《nature》上。

03 “归巢”现象的成因及作用机制

干细胞的周围由相邻的各种细胞、细胞外基质(extracellular matrix, ECM)以及多种细胞因子等形成像摇篮样的环境保护着干细胞，这一环境被称为微环境（干细胞巢，niche）。niche不仅给干细胞提供养分，同时还指导干细胞的行动，决定干细胞的分化方向。

间充质干细胞是各种细胞niche的建造者和维护者：机体各种细胞处在特有的niche之中才能够正常发挥功能，它负责建造各种niche、并分泌所需的各种因子维护其功能，如：肌细胞niche、神经细胞niche、造血干细胞niche、上皮细胞包niche、肿瘤细胞niche等等；另一方面，间充质干细胞还通过免疫调节作用隔离不同niche，避免不同性质niche的相互冲突。

微环境的改变是MSCs 归巢的始动因素，组织损伤局部表达多种趋化因子、黏附因子、生长因子等各种信号分子。不同的微环境分泌不同的信号分子，某些特定信号分子与MSCs膜上相应受体结合，共同驱动其归巢行为，吸引MSCs定向到达该组织。干细胞归巢，最终归巢至骨髓，归巢至各个脏器，归巢至炎症及创伤部位，甚至归巢至肿瘤部位。移植的干细胞顺利归巢至微环境，这要求损伤部位的信号分子和MSCs表面受体相一致，这也是决定MSCs移植的成败之一。

间充质干细胞通过作用微环境促进创面愈合

驱动归巢行为的信号分子的组成有：

趋化因子：负责由远及近

特定的组织分泌特定的趋化因子，并且通过趋化因子的浓度梯度，吸引带有趋化因子受体的细胞定向到达该组织。在损伤过程中，不同组织细胞能释放不同的化学趋化因子，这些趋化因子能促进MSCs迁移。其中被研究最透彻的当属CXCL12-CXCR4轴。事实上CXCL12（又称SDF-1）可以结合CXCR4和CXCR7，而CXCL12-CXCR7轴被证明对干细胞归巢的调控相对较弱。CXCL12对包括间充质干细胞、造血干细胞、神经祖细胞和内皮祖细胞在内的多种成年干细胞起着趋化作用，因此CXC12-CXCR4轴除被证明可介导干细胞归巢至损伤组织以外（在烧伤、辐射、糖尿病创面修复等），还被证明可介导干细胞归巢到从心脏、大脑、骨骼肌、肾脏、肝脏多种组织，参与组织的特定的病理生理学改变。

Cr:Cxcl12/Cxcr4 signaling controls the migration and process orientation of A9-A10 dopaminergic neurons 

黏附分子：负责由外而内

血管中的MSCs黏附于毛细血管壁跨内皮细胞层归巢至目标组织，MSCs和细胞外基质通过表达细胞黏附分子配体与细胞黏附分子结合，介导干细胞归巢到特定的靶点。然后，当达到损伤部位的血管时，干细胞会牢牢的附着于该部位的内皮细胞表面而不再发生移动，细胞表面整合素构象的改变促进了这一过程。间充质干细胞本身也可表达血管细胞黏附分子和细胞间黏附分子而使其附着性增加。

此外，炎症因子（如TGFα等）与生长因子（如HGF等）也是归巢小组的重要成员。

04 “归巢”带来的记忆功能

研究表明，干细胞归巢机制具有一定的记忆功能，它能够记住曾经发生过的损伤，并储存下相应创伤或炎症的记忆。

干细胞的记忆功能主要体现在三个方面：

对短暂刺激能够维持较长时间的反应

对同一因素的二次刺激具有更加强烈的反应

对不同的刺激具有不同的反应

干细胞会经常性地与免疫系统进行合作，利用对于损伤的记忆来改善组织以后对于损伤或是致病性攻击的反应，从而实现加快新伤口的愈合。

创伤或是其他能够引发炎症的负面经历都会给驻留在皮肤中的上皮干细胞带来更为长久的记忆，使得它们更为迅速地愈合随后发生的皮肤损伤。这些补充皮肤外层的上皮干细胞会从炎症中寻觅线索。

初始的炎症会让这些干细胞变得敏感：当它们再次感知炎症来临时，它们将会更快地作出反应，可以通过干细胞旁分泌作用的生物活性因子来调节创面组织的微环境，促进创面修复，而且能够增加抗炎因子的表达，抑制炎症反应，发挥抗炎作用。同时，间充质干细胞还可诱导内源性内皮生长因子表达，促进微血管增生，修复受损伤的血管，并通过调节创面成纤维细胞的量和其产生细胞外基质(ECM)的量来调节创面愈合，减少瘢痕形成。 而且干细胞在同一因素的二次刺激下会产生更强烈的反应。

05 展望

间充质干细胞因其来源多样、易取材，增殖速度快，多系分化能力强，并且对于宿主的免疫排斥反应相对较小或是在理想状态下不存在排异性，越来越多的科研工作者、患者选择通过间充质干细胞来治疗疾病。目前通常采用动脉介入、静脉输注、局部注射移植等方式进行干细胞移植，依靠其归巢特性可以快速到达损伤部位，参与器官或组织损伤修复和更替。

归巢性是干细胞能够应用于疾病治疗，特别是全身系统性疾病治疗的重要机制之一。相信经过不断深入的研究和实践，干细胞治疗能够发挥其更大的临床治疗潜能，造福人类生命科学事业。

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